Erforschung moderner Antiepileptika

Der lange Weg zum innovativen Antiepileptikum 

„Von der Forschung bis zur Marktreife“ – die Geschichte eines Antiepileptikums ist lang. Es liegen viele Jahre der klinischen Forschung hinter einem Arzneimittel, das einerseits hochwirksam ist, andererseits aber ein gut steuerbares Nebenwirkungspotenzial besitzt.

Was verbirgt sich hinter klinischer Forschung? 

Die klinische Forschung umfasst vier Stadien, die zur klinischen Prüfung eines Wirkstoffs und damit zur Entwicklung eines marktreifen innovativen Antiepileptikums führen.

1. Die experimentelle Prüfung
Die experimentelle Prüfung ist der erste Bestandteil der klinischen Forschung. Sie beginnt lange vor der eigentlichen Erprobung am Menschen. In aufwendiger Laborarbeit untersuchen Wissenschaftler zunächst, wodurch sich körpereigene Vorgänge von Gesunden und Patienten unterscheiden. Danach ermitteln sie Strukturen im Körper, die durch Arzneimittel beeinflusst werden können, wie z.B. Zellstrukturen. Diese Strukturen werden in der Fachsprache „Targets“ genannt. Am Computer werden anschließend Wirkstoffe ermittelt, mit denen am „Target“ die gewünschte Wirkung erzielt werden kann. Um aufwendige Laborarbeit und unnötige Tierversuche einzusparen, untersuchen die Wissenschaftler zunächst eigene und internationale Substanzbibliotheken auf bereits vorhandene Substanzen mit der gewünschten, spezifischen Struktur. Werden sie fündig, werden die entsprechenden Substanzen im Labor mittels „Laborroboter“ daraufhin geprüft, ob sie an dem „Target“ andocken, d. h. am Zielorgan eine Reaktion bewirken. Erfolg versprechende Substanzen werden anschließend von den Spezialisten am Computer weiter optimiert.

In der Zwischenzeit sind für diese ersten Erfolge bereits zwei bis vier Jahre vergangen.

2. Die präklinische Phase
In dieser Phase werden die meistversprechenden Wirkstoffe an Tieren getestet. Ziel dieser Forschungssequenz ist es, festzustellen, ob die ausgewählten Substanzen an lebenden Organismen wirklich eine Wirkung zeigen und welche Dosierung dafür nötig ist. Die dadurch gewonnenen Erkenntnisse nennen Forscher „pharmakologische Daten“. Gleichzeitig wird geprüft, ab welcher Dosierung ein Wirkstoff im Körper eine giftige Wirkung zeigt, daraus resultieren die „toxikologischen Daten“. Für die Ermittlung dieser Daten gibt es international gültige Richtlinien. Diese gewährleisten einheitliche Qualitätstandards und verhindern, dass Tierversuche unnötig wiederholt werden müssen.

Etwa vier bis sechs Jahre nach den ersten Laborversuchen sind die präklinischen Arbeiten in der Regel so weit abgeschlossen, dass von den ursprünglich 10.000 Substanzen vielleicht noch 20 Substanzen übrig geblieben sind. Nach zahlreichen Labortestungen besitzen die Forscher jetzt ein umfangreiches Wissen über folgende Bereiche:

• Wie wirkt die Testsubstanz A, B, C, D usw. auf den Organismus – z.B. Haupt- und Nebenwirkungen,
  
• Wie wirkt die Testsubstanz A, B, C, D usw. im Organismus – z.B. Verstoffwechselung und Ausscheidungswege,
  
• Ab welcher Dosis sind schädliche Wirkungen zu erwarten – z.B. auf andere Körperorgane, das Blutbild, das Nervensystem, die Fortpflanzungsfähigkeit usw.

Im Falle der Entwicklung der neuen Antiepileptika geht der Beginn der Laborforschung bis in die 80er Jahre des 20. Jahrhunderts zurück. Zum damaligen Zeitpunkt gab es zwei international anerkannte Testverfahren für antiepileptische Substanzen. Sie wurden u.a. von der amerikanischen Gesundheitsbehörde benutzt, um neue Wirkstoffe auf ihre antiepileptische Wirkung zu testen. Bei den Testverfahren wurden in tierexperimentellen Studien durch elektrische und chemische Reize zerebrale Krampfanfälle ausgelöst. Neu entwickelte Antiepileptika müssen in diesem Härtetest belegen, dass sie epileptische Anfälle unterbinden oder zumindest in ihrer Intensität abschwächen können.

Hat eine neu entwickelte Substanz aller Härtetests erfolgreich bestanden, kommt eine weitere wichtige Phase. Es werden die ersten Anwendungen an Menschen untersucht.

3. Die Vorbereitung der klinischen Forschung
Die für die klinische Forschung geltenden Vorschriften sind in den „Leitlinien zur Guten Klinischen Praxis“ zusammengefasst. Festgelegt ist u.a. die Aufklärungs- und Fürsorgepflicht gegenüber Patienten und Probanden (Testpersonen) und die Verantwortlichkeiten der Prüfungsvorsitzenden. Genau festgelegt sind auch die Dokumentationspflicht und der Umgang mit den Daten.

Bevor die erste von vier Phasen der klinischen Forschung beginnen kann, muss sicher gestellt sein, dass das zu prüfende Arzneimittel nach dem derzeit in der EU geltenden „Leitfaden einer guten Herstellungspraxis für Arzneimittel“ produziert wurde.

Alle für die Prüfung gesetzlich vorgeschriebenen und notwendigen Unterlagen – einschließlich des Prüfplans – müssen nun bei der zuständigen, vom Pharmahersteller unabhängigen Ethik-Kommission, sowie bei der jeweils zuständigen Bundesoberbehörde eingereicht werden. Erst nach deren Zustimmung kann mit der klinischen Forschung begonnen werden.

4. Die klinische Forschung
Phase I: Anwendung an freiwilligen Gesunden
In der Phase I erforschen die klinischen Pharmakologen das Verträglichkeitsprofil und die pharmakologischen Eigenschaften der neuen Substanz an etwa 50 freiwilligen, gesunden Probanden. Prüfparameter sind Sicherheit und Verträglichkeit, sowie die Frage, was das Arzneimittel im Körper eines Menschen macht, da tierexperimentelle Forschungsergebnisse nicht immer auf den Menschen übertragbar sind. Die in der Phase I gewonnenen Erkenntnisse bilden eine wichtige Ausgangslage für die Phase II.

Phase II: Erste Anwendung an Patienten
Nun geht es darum zu erfahren, wie sich die neue Substanz beim Einsatz am Kranken verhält. Dazu werden 50 bis 200 Patienten in kontrollierte Studien eingeschlossen. Die Teilnahme ist freiwillig.

Bei der Phase II-Prüfung werden die Patienten in zwei Gruppen eingeteilt. Die Zuteilung erfolgt „randomisiert“, d.h. nach dem Zufallsprinzip. So wird erreicht, dass bekannte und unbekannte Merkmale der Patienten in beiden Gruppen gleichmäßig verteilt sind. Eine Gruppe erhält die Prüfsubstanz (Verumgruppe), die andere ein Scheinmedikament (Placebogruppe). Da die Patienten nicht wissen, in welcher Gruppe sie sich befinden, wird ausgeschlossen, dass sich eine positive Erwartungshaltung auf das Prüfergebnis auswirkt. Die in der Prüfung eingeschlossenen Patienten sind also im Hinblick darauf, womit sie behandelt werden, „blind“. Die Experten nennen diese Prüfungsform „einfachblind“. Wissen auch die behandelnden Ärzte nicht, in welcher Gruppe sich die Patienten befinden, wird die Prüfung „doppelblind“ bezeichnet.

Bei bestimmten Erkrankungen ist es ethisch nicht vertretbar, die „Placebogruppe“ quasi unbehandelt zu lassen. In diesem Fall erhalten alle Patienten die Standard-Therapie, während die „Verumgruppe“ zusätzlich mit dem neuen Wirkstoff behandelt wird.

Dies trifft auch bei der Prüfung neuer Antiepileptika zu. Da es zur Behandlung von Epilepsien bereits wirksame Präparate gibt, werden neue Wirkstoffe in der Prüfung der Phase II stets im Rahmen einer Zusatzbehandlung eingesetzt („add-on“).

Das heißt:

• Testgruppe A bekommt Präparat X (auf dem Markt bereits etabliert) + Placebo
  
• Testgruppe B bekommt Präparat X + Verum (das neue Präparat)

So kann geprüft werden, ob bei Patienten, die mit dem Präparat X noch keine ausreichende Anfallskontrolle erzielen, durch die Arzneimittel-Kombination X + Verum das Therapieziel erreicht wird.

Phase III: Anwendung eines Arzneimittels unter praxisnahen Bedingungen
Die Phase III dient zum Nachweis der Wirksamkeit und Verträglichkeit des Prüfpräparates, bevor es für den Arzneimittelmarkt zugelassen wird. Dazu wird die Wirksamkeit unter Bedingungen in der Praxis und/oder Klinik dokumentiert. Da die Ergebnisse vieler Patienten (mehrere Hundert bis über Tausend) benötigt werden, handelt es sich bei der Phase III in der Regel um kontrollierte, „multizentrische“ Studien.

Die Prüfsubstanz muss nach einer Zulassung von den Ärzten und Patienten handhabbar sein. Der Praxisbezug steht also bei der Phase III absolut im Vordergrund. Die Bedingungen, unter denen sich jetzt die Prüfsubstanz beweist, kommen denen der späteren Anwendung sehr nahe (Alter, Geschlecht, Ernährung, Zusatzerkrankungen usw.). Das Forschungsteam ist in dieser Prüfungsphase erheblich gefordert. Die Ergebnisse von mehreren Tausend Patienten erhält das Unternehmen nur, wenn mehrere Prüfzentren mit einem standardisierten Prüfplan, der von allen Zentren gleichermaßen eingehalten wird, arbeiten.

Patienten, die an diesen großen Prüfungen freiwillig teilnehmen, müssen vorher durch einen Arzt umfassend aufgeklärt werden und können jederzeit ihre Mitarbeit beenden, ohne Nachteile befürchten zu müssen. Für alle Prüfteilnehmer muss ein Höchstmaß an Sicherheit garantiert werden.

Wie schon in der Phase II werden die Studien auch in der Phase III vorzugsweise randomisiert, placebokontrolliert und doppelblind durchgeführt. Nur mit dieser aufwändigen Methode erreichen die Studienleiter ein Maximum an wissenschaftlicher Objektivität.

Phase IV: Prüfung nach der Zulassung des Arzneimittels unter Alltagsbedingungen
Entsprechen die gewonnenen Daten aus den vorangegangenen klinischen Prüfungen der Phase I bis III den gesetzlichen Anforderungen und verspricht das Wirkprofil des entwickelten Präparates eine Verbesserung in der Behandlung der Patienten, stellt der Hersteller einen Antrag auf Zulassung des Arzneimittels. In Deutschland ist die zuständige nationale Behörde das „Bundesamt für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM)“. Das BfArM prüft nun sorgfältig alle eingereichten Unterlagen zur Qualität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit. Für diese Prüfung vergehen in der Regel ein bis eineinhalb Jahre. Erst nach Erteilung der behördlichen Zulassung darf das neue Medikament in den Handel gelangen.

Allerdings kann die Zulassung eines neuen Arzneimittels mit bestimmten Auflagen versehen werden. Dies ist meist dann der Fall, wenn ein völlig neuer Wirkstoff oder ein bislang unbekanntes Behandlungsregime zum Einsatz kommen soll.

Die Auflagen können darin bestehen, dass

• der Einsatz der Innovation zunächst nur erfahrenen Spezialisten vorbehalten ist,
  
  
• die Datenbasis noch zu verbreitern ist, was bedeutet, dass jede Anwendung genau dokumentiert werden muss,
  
  
• das Präparat zunächst nur als „add-on“ zur Anwendung kommen darf, was bedeutet, dass es nur in Kombination mit einem etablierten Arzneimittel eingesetzt werden darf,
  
  
• weitere Studien angefordert werden, was weitergehende Forschung im Rahmen der klinischen Prüfung der Phase IV bedeutet.

Mittlerweile ist es gängige Praxis geworden, dass die Arzneimittelhersteller auch ohne spezielle Aufforderung durch die Zulassungsbehörde die Forschungsarbeit nach der Zulassung ihres Präparates fortsetzen und Phase IV-Studien initiieren. Auch diese Studien werden nach einem detaillierten Prüfplan durchgeführt, der den Leitlinien der „Guten klinischen Praxis“ entsprechen muss. Unter alltagsrelevanten Bedingungen sind in diesen Studien oft mehrere tausend Patienten eingeschlossen, um weitere Erkenntnisse über die Sicherheit des Medikaments zu erlangen.

Dies erklärt auch, warum die Zulassungsbehörden diesen Behandlungsansatz bei der späteren Beurteilung und Entscheidung zur Anwendung eines neuen Antiepileptikums berücksichtigen und ein neues Arzneimittel zunächst nur „...zur Zusatzbehandlung...“ empfehlen. Nach der Zulassung werden unter kontrollierten Bedingungen auch Erfahrungen mit der Monotherapie gesammelt. Erweist sich das neue Präparat auch in dieser Behandlungsform als gut steuerbar, kann die zuständige Gesundheitsbehörde in Abhängigkeit von der vorgelegten Datenlage den Satz „....zur Zusatzbehandlung...“ aufheben.